如果说UKPDS研究和DPP研究为二甲双胍奠定了糖尿病管理的一线治疗地位，那么后来不断出现的降糖外获益，则让这个有着61年历史的老药青春常驻。这不，2019年才刚刚开始，在web of science上随便出“metformin”几个字母，就跳出38篇文献，小编为大家细数几个“跨界”证据。

肿瘤领域的抗癌助力

二甲双胍可以抑制胶质瘤细胞的生长。德国研究者们回顾分析了1998年至2013年间在德国雷根斯堡(Regensburg)以人群为基础的临床癌症登记处(clinical cancer registry, Regensburg)诊断出的1093例高级神经胶质瘤（HGG）患者，进行多变量调整cox -回归分析。研究结果显示，使用二甲双胍对Ⅲ级胶质瘤患者的整体生存率和无进展生存率均有显著提高(OS的HR为0.30，95%CI：0.11~0.81；PFS的HR为0.29，95%CI：0.11~0.78），而在WHO分级为Ⅳ级的胶质瘤患者中，使用二甲双胍则与OS（HR=0.83，95%CI：0.57~1.20）或PFS（HR=0.85；95%CI：0.59~1.22）无显著相关性 [1]（图1）

图1. 使用或不使用二甲双胍治疗Ⅲ级或Ⅳ级胶质瘤患者的生存率:K-M生存曲线

来自江苏的胃肠病学研究团队采用串联质粒标记定量蛋白组学分析，发现二甲双胍对胃癌肿瘤相关成纤维细胞（TAFs）培养基中32种蛋白(14种上调，18种下调)的分泌有显著影响。其中钙调素样蛋白3 (calmodulin like protein 3, Calml3)在二甲双胍治疗后胃TAFs培养基中上调2.88倍，重组Calml3对胃癌细胞克隆原性有抑制作用。该项研究发表在Oncology report杂志上，研究者认为通过刺激TAFs分泌Calml3抑制胃癌，是二甲双胍一种新的抗癌机制[2]。

俄罗斯研究者发现二甲双胍（metformin, met）与比尼美替尼（binimetinib, bin）联合应用对黑色素瘤细胞的抗增殖作用强于单独使用尼美替尼。这项研究结果发表在Biomedicine & Pharmacotherapy杂志上。主要结果显示：二甲双胍和尼美替尼联合使用呈现剂量依赖性降低黑色素瘤细胞增殖（图2）。研究者认为这一结果具有良好的临床应用前景[3]。

内分泌领域的常青藤

二甲双胍用于多囊卵巢综合征（PCOS）的治疗已经很久，但其在PCOS解码过程中的分子机制尚未得到很好的表征。南京医科大学生殖医学科的研究者们运用多种检测手段，证实二甲双胍通过调节多种细胞因子的分泌，抑制基质金属蛋白酶2（MMP-2）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）的表达，激活p38-MAPK信号通路，降低孕酮受体（PGR）的表达，减轻了雌二醇和孕酮诱导的子宫内膜基质细胞的蜕膜化，为多囊卵巢综合征患者的二甲双胍治疗提供了分子基础[4]。该研究结果同样发表于近期的Biomedicine & Pharmacotherapy杂志。

治疗骨科疾病发现新潜力

二磷酸腺苷（AMP）活化蛋白激酶(AMPK)是二甲双胍抗糖尿病作用机制中的关键分子，在骨生理相关的信号通路中也具有重要作用。二甲双胍可通过激活AMPK诱导成骨细胞分化、骨基质合成和成骨细胞增殖[5]。来自福建医科大学的研究团队用小鼠的成骨细胞证实了二甲双胍通过抑制Toll样受体4（TLR4）信号通路减轻高血糖诱导的成骨细胞凋亡和分化抑制[6]。该研究的结果发表于LIFE SCIENCE杂志。

参考文献

1.Seliger C, Luber C , Gerken M, et al. Int J Cancer. 2019 Jan 15;144(2):273-280.

2.Chen G, Yu C, Tang Z, et al. Oncol Rep. 2019 Jan;41(1):405-414.

3.Ryabaya Oxana, Prokofieva Anastasia, Akasov Roman, et al. Biomed Pharmacother. 2019 Jan;109:2548-2560.

4.Xiong F, Xiao J, Bai Y, et al. Biomed Pharmacother. 2019 Jan; 109:1578-1585.

5.Bahrambeigi S, Yousefi B, Rahimi M, et al. Biomed Pharmacother. 2019 Jan;109:1593-1601.

6.Zheng LF, Shen XM, Ye JJ, et al. Life Science. 2019 Jan; 216:29-38.